Science：前列腺癌免疫疗法新靶点——VISTA

虽然机体必须强大的坏死来对防感染者，但癌细胞也必须压制这种化学反应的风力，以免对肥胖一个组织造成伤害。在过去10年里，American科学研究Randolph Noelle芝加哥大学制作组已经发现了许多被癌细胞用来“紧张”坏死的化学键。不过，尽管这些被称为“失掉病态安全地抑制突变”的化学键通常是有益的，能够通过抑制T蛋白质对自身防原的坏死来受限制诱发的其发展，但它们也则会像“离合器”一所发受限制癌细胞对癌蛋白质的炮击。VISTA就是这类失掉病态安全地抑制突变中则会的一种, 在胃癌免疫同所发病态中则会起着起着。

VISTA全称为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被发现的其它在活化的T淋巴蛋白质上传达的失掉病态安全地抑制突变不同，VISTA是一种在naïve T淋巴蛋白质上传达的同所发病态病态内皮细胞。之当年已有证据声称，敲除VISTA基因序列则会大大上调T蛋白质内皮细胞的防免疫力。

在1月底17日不断更新刊发于Science刊物上的一项深入研究中则会，Noelle芝加哥大学制作组进一步调查了VISTA在持续naïve T蛋白质沉默和环境温度方面的机制[1]。

深入研究发现，VISTA的基因序列缺失则会致使naïve T蛋白质亚群的再分布：沉默（不活动）亚群相当大减低，记忆所发诱导T蛋白质亚群增加。在依赖固有VISTA传达的情况下，naïve T蛋白质在表观遗传和转录水容表现为则会对T蛋白质内皮细胞和蛋白质突变刺激导致更强的响应。VISTA基因序列缺失或用防体切断VISTA则会致使防原甲基化T蛋白质相当大扩增以及环境温度病态增加。不过，在坏死有条件下，VISTA在防原甲基化T蛋白质上的传达增加，其受限制 naïve T蛋白质响应的能力则会消失。深入人类学家们认为，这些发现声称，VISTA是naïve T蛋白质一个多样的失掉病态安全地内皮细胞。

Noelle芝加哥大学表示，VISTA可能是抑制胃癌和诱发病态疾病中则会坏死一个有价值的途径。就像其它失掉病态安全地抑制突变一所发，在胃癌中则会切断VISTA可能则会增强宿主导致防甲基化坏死的能力。

事实上，在此之当年，已有甲基化VISTA的药可作进入药理学深入研究阶段，如CA-170。

CA-170是一款同所发病态甲基化PD-L1和VISTA的吗啡小化学键双重拮防剂。根据其开发计划商之一Curis该网站介绍，VISTA与PD-L1具有相似的结构，两者都是T蛋白质机制的有效率同所发病态突变。之当年已有动可作深入研究声称，PD-1/PD-L1强子以及VISTA的联合切断可增加某些仿真中则会的防化学反应[2]。药理学当年信息结果显示，CA-170在多种仿真中则会表现出有了类似PD-1或VISTA防体的防功用，且生物医学深入研究证明其是安全的。

2月底6日，Curis同年，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机深入研究，在约240可有非鳞状非小蛋白质肺癌(nsNSCLC)病变中则会评估CA-170联合放化疗的。当年年，Aurigene曾在EMSO上刊发CA-170疗程除此以外（之外nsNSCLC）病变的IIa期“篮子深入研究”的药理学信息。深入研究结果表明，与各种PD -1/PD-L1防体相比，CA-170在nsNSCLC病变中则会结果显示出有了更佳的安全病态和有效率病态。信息赞成CA-170或许视为nsNSCLC的疗程同所发。

除了小化学键CA-170，Curis还在明年1月底从ImmuNext公司获得了开发计划和商业化用于胃癌疗程的VISTA防体的影音世界投票权，之外ImmuNext的反超氟化可作CI-8993（之当年为JNJ-61610588）——一款始终保持药理学阶段的VISTA单防。

CI-8993原先由ImmuNext和Janssen共同完成。2016年，Janssen顺利完成了CI-8993的药理学深入研究，在Ia期试验中则会评估其疗程晚期实体瘤的安全病态、药代动力学和药效学。深入研究动员了12可有病变，其中则会1可有病变出有现了与蛋白质突变拘押肉瘤方面的副功用受限制副功用。之后，Janssen同所发落幕深入研究，ImmuNext再获得了对CI-8993的领导权。根据不断更新的备忘录，Curis计划书在2020年再顺利完成CI-8993的Ia/Ib期深入研究。

VISTA也被称为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源可作），原先于2011年3月底由Noelle芝加哥大学制作组发现。刊发于Journal of Experimental Medicine刊物上的学术著作揭示，VISTA是失掉抑制T蛋白质化学反应的一种新型抗病毒化学键，可能在诱发的其发展以及胃癌免疫监视中则会发挥着功用[3]。同年7月底，耶鲁大学陈列有容教授制作组在The Journal of Immunology刊物上刊发的一项深入研究称，他们发现了PD-1H（之后被确认也就是VISTA），且确认，PD-1H在血清多种一个组织（之外脑部、心脏、脑部、肺、肌肉、脑部、阴囊等）中则会以及造血蛋白质表面普遍传达[4]。

其后，陆续有与VISTA（PD-1H）方面的深入研究刊发。两三年当年，思坦维在开发计划PD-1防体的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个抗病毒化学键，并顺利完成方面防体的开发计划。然而，由于之当年一直未有解剖出有VISTA（PD-1H）的金属离子或内皮细胞，针对该途径的药可作开发计划临时工受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学研究们新闻报道了一些方面十分困难。可有如，2018年9月底，来自R&D Systems公司的深入研究人员抢先新闻报道了VISTA（PD-1H）的金属离子——VSIG‐3，且确认VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA自营同所发病态生可作T蛋白质机制[5]。而2019年10月底，来自BMS的制作组在一篇Nature学术著作中则会揭示，VISTA（PD-1H）在含水pH有条件下（如微外环境中则会一所发）同所发病态地参与和同所发病态T蛋白质，而VISTA胞外域锯齿状的多个组氨酸(histidine)亚基内皮细胞其与粘附和共同所发病态内皮细胞（adhesion and co-inhibitory receptor）P同所发素糖蛋白金属离子-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)相结合。深入研究还确认，在含水外环境下同所发病态切断VISTA(PD-1H)- PSGL-1强子的防体足以在体内逆转VISTA内皮细胞的免疫同所发病态[6]。

除了这些发现，陈列有容教授及其他的学生明年1月底在PNAS刊物上刊发了一项重要成果，揭示了生可作VISTA(PD-1H)胞外域化学键结构（分辨率1.9 Å），并课题深入研究了VISTA(PD-1H)特征结构对其机制的表彰，这些发现对以后的药可作开发计划具有重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一所发冷门，但VISTA（PD-1H）必要则会更为受关注，且是一个有意思的途径。当年期深入研究结果显示，甲基化VISTA（PD-1H）的防体相结合核糖体不同可能则会导致完全反之亦然的两种结果，一种是诱导VISTA（PD-1H）同所发病态坏死，另一种是同所发病态VISTA（PD-1H）诱导坏死。对VISTA（PD-1H）金属离子或内皮细胞的相识更为清晰将有利于后续的药可作开发计划。是否是该途径最终能不能成药，要取决于能否筛选出有“合适的防体”。尽管在此之当年这一领域还有很多确实，但由于VISTA（PD-1H）防体既有疗程诱发病态疾病的商业价值（补充：陈列有容教授制作组2019年12月底刊发在Science Translational Medicine上的一篇深入研究发现，给红斑狼疮仿真血清注射PD-1H激动病态防体后，血清不仅发病短时间，皮肤疾病也得以紧张[8]），也有防的希望，因此，是一个特别继续冒险和跟进的途径。

方面学术著作：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举可有：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举可有：Science）

3# 涎腺腺所发苞病态癌中则会cyclin+D1、p27、Ki67传达的深入研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举可有：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举可有：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举可有：ImmuNext）

7# 陈列有容制作组连发两文新闻报道PD-1H免疫同所发病态自营在诱发病中则会的功用